1902년 출생. 1926년 일본 추리소설계의 아버지 에도가와 란포의 권유로 하쿠분칸에 편집자로 입사, 1932년 퇴사 후 전업작가의 길을 걸었다. 제2차 세계대전 이후 추리소설 전문지 《보석》에 발표한 《혼진 살인사건》으로 제1회 탐정작가클럽상을 수상하였다. 《문예춘추》에 역대 일본 최고의 미스터리로 선정된 《옥문도》를 비롯, 《이누가미 일족》 《팔묘촌》 등 명작을 차례로 발표하였다. 잠시 절필하였으나, 1976년 영화 〈이누가미 일족〉의 대성공으로 요코미조 세이시 붐이 폭발적으로 일어났으며 이것을 계기로 거장으로서 재평가가 이루어졌다. 2000년 긴다이치 코스케 시리즈는 문고본만으로 6천만 부 이상이 팔렸다. 1981년에 영면, 일본 본격 추리소설의 거장으로 추앙받고 있다.

1926년 에도가와 란포의 권유로 출판사 하쿠분칸 입사
1927년 잡지 《신청년》 편집장으로 취입
1948년 《혼징살인사건》으로 제1회 일본탐정작가클럽상(현 일본추리작가협회상) 장편상 수상
1975년 《병원 비탈길에 목매달아 죽은 이의 집》을 마지막으로 77편의 긴다이치 코스케 시리즈 마무리.
2007년 '요코미조 세이시 기념관' 일반 공개