익스트리미스 바이러스를 생체 실험한 죄로 감옥에 갇혔던 마야 한센은 살인 누명을 쓰고 도망치는 토니를 돕기 위해 풀려나 다시 토니와 가까운 사이가 된다. 한편 중국 모처에 감금돼 있던 만다린을 찾아내 토니에게 복수하려던 카림 마흐와시 나지브는 도리어 그에게 죽임을 당하고, 탈출한 만다린은 토니를 혼란에 빠뜨릴 음모를 준비한다. 마흐와시의 실종 사건에 뭔가 수상함을 느낀 토니는 S.H.I.E.L.D. 인원을 대동하여 중국으로 향하고, 거기서 이미 사망한 마흐와시를 발견한다. 시신을 수거하여 마야 한센과 살 교수에게 부검을 의뢰했으나 그것은 만다린이 남기고 간 음모의 시작이었다. 마흐와시의 몸에서 방출된 변형 바이러스가 살과 마야 한센을 공격하고 살은 처참하게 생을 마감한다. 때마침 구출에 나선 토니 덕분에 목숨을 건진 마야 한센이었지만 익스트리미스 연구를 계속했다면 변형바이러스의 공격에서 살을 구할 수 있었을 거라는 생각에 토니를 원망하며 떠난다. 그리고 그녀가 새롭게 자리 잡은 생명 기술 회사 프로메테우스 젠테크. 그러나 프로메테우스 젠테크의 CEO는 기업가로 위장한 채 토니를 철저히 파멸로 몰아가려는 만다린이었다. 그는 익스트리미스를 대량생산하여 공기 중에 살포하고 전 세계를 대상으로 하는 거대규모 테러를 계획한다. 익스트리미스 바이러스에 감염된 후 살아남으면 초인적인 힘과 치유능력을 얻을 수 있지만, 치사율이 97.5%에 이르러 엄청난 대참사가 예견되는 상황이다. 하지만 계속된 비극 탓에 정부는 토니를 정신이상자로 판정내리고 활동을 중지시킨다. 스스로가 추진한 법에 발목이 묶여 버린 토니. 그러나 등록법의 규정에 따라 아무것도 하지 않고 있다가는 지구가 멸망한다. 토니는 구형 아머들을 꺼내 입고 만다린을 상대로 최후의 결전을 준비한다. 권말에는 마담 히드라의 이야기가 담긴 <아이언 맨: S.H.I.E.L.D. 국장 애뉴얼>이 수록되어 있다.